化學蛋白質組學技術旨在利用一系列功能各異的化學探針，結合蛋白質組學，解決復雜體系（細胞裂解液，活細胞，組織等）中小分子如何與蛋白質相互作用的問題，已被成功用于小分子靶點發現、創新藥物先導化合物篩選等研究中。
在細胞裂解液甚至活細胞中針對成千上萬個蛋白質靶點同時分析它們的藥物可及性，一方面能夠快速得到全新結構的先導化合物，并了解它們的靶點選擇性，另一方面能夠積累大量的小分子與蛋白質直接相互作用關系，為人工智能驅動的藥物設計策略提供更真實、更有價值的數據庫。生物體中小分子與蛋白質之間的相互作用關系（例如靶點占據率，選擇性等）是藥物結構改良和成藥的關鍵信息。目前，化學蛋白質組學技術在藥物靶點發現中得到了廣泛的應用，解析了包括天然產物、代謝物、合成藥物和多肽等多種藥物形式的作用機制。一般來說，該技術包括具有生物活性的分子探針設計與合成，復雜蛋白質組中探針原位標記結合蛋白質，標記蛋白與背景蛋白質分離，肽段樣品制備，質譜檢測以及數據分析等步驟，其中，根據已知分子信息（結構，SAR，表型等），設計合成相對應的分子探針是該過程的核心環節之一，即在合適的位點對小分子進行化學修飾（生物正交化，光交聯化等），該類探針不僅保留了與潛在靶標蛋白結合的能力，同時能夠實現后續結合蛋白質的分離富集，從而鑒定到目標蛋白。早在20世紀90年代，哈佛大學Schreiber教授團隊就將天然免疫抑制劑 FK506結合在固相載體上，找到其結合蛋白FKBPs，推測該系列蛋白參與調控T細胞激活和相關代謝過程。后來，科學家們又在小分子上連接上biotin作為后續富集的工具，使得活細胞中小分子探針與蛋白質孵育結合成為可能，更加接近生理條件下小分子與其靶點蛋白之間的反應，該方法目前仍被使用。然而，以上方法存在明顯的缺陷，比如biotin的結構和分子量都較大，直接修飾到小分子上，可能會引起小分子探針的化學性質和生物活性發生顯著改變，導致其結合蛋白譜與原始小分子差異太大，而出現假陽性信號。隨著化學生物學的發展，生物正交反應如銅催化炔基-疊氮之間的點擊化學反應（CuAAC）在化學蛋白質組學中大放異彩，使得小分子的功能化修飾變得更加簡單有效，例如炔基化或者疊氮化，由于修飾基團結構非常小，基本不影響小分子原本的活性。除此以外，很多生物體內源性活性分子、小分子藥物和天然產物與其靶標蛋白的結合是非共價的，在靶點發現過程中通常需要對蛋白質變性處理以及使用強去垢劑以降低非特異性吸附背景，因此這類非共價結合就容易丟失，從而造成靶標蛋白鑒定失敗，因此將這類非共價結合轉化成穩定的共價結合對于靶點發現效率的提高十分重要。光交聯親和技術（photoaffinity labeling, PAL）是近年來較為常用的轉化方法。在小分子上連接上如雙吖丙啶等光交聯基團衍生出小分子探針，當探針與活細胞孵育一定時間后，在紫外光的照射下，光反應基團產生自由基中間體，與鄰近蛋白質迅速發生插入反應，將小分子與蛋白質之間的非共價結合轉化為共價結合。2013年，來自新加坡國立大學的Yao教授團隊將光交聯基團和炔基結合在一起，構建了結構極簡的雙功能分子，使得小分子的改造簡潔化且不會影響小分子本身的活性。利用這種方法，多種天然產物，比如黃芩苷，脂類代謝物分子等，都發現了相應的靶標蛋白，為揭示該類分子的生物學功能和后續優化成藥提供了非常有價值的信息。
定量化學蛋白質組學技術鑒定非共價藥物分子靶點技術路線示意圖
研錦生物可以利用基于靶點或小分子結構的藥物設計方法，對可購買化合物、天然產物等數據庫進行虛擬篩選，并獲得潛在活性的化合物列表供進一步活性實驗確證。面向制藥企業和科研院所，可提供一站式的早期藥物研發服務，包括虛擬藥物篩選、先導優化、靶標預測、 動力學模擬等，涉及小分子化學藥、生物藥、中藥等多種新藥類型，為您提供優質的藥物發現服務
